Il detective Hercule Poirot (Albert Finney) deve rientrare a Londra da Istanbul, dove si trova. Qui incontra il suo vecchio amico Bianchi (Martin Balsam), che lavora come dirigente della Compagnie Internationale des Wagons-Lits e gli trova un posto sul vagone-letto di prima classe dell'Orient Express. Durante la seconda notte del viaggio il treno attraversa una regione dei Balcani sotto un'abbondante nevicata e la mattina seguente uno dei viaggiatori, il ricco uomo d'affari americano Samuel Edward Ratchett (Richard Widmark), viene trovato morto nel suo scompartimento, ancora chiuso dall'interno, ucciso da dodici colpi di pugnale. Il treno è bloccato dalla neve e Poirot, su richiesta di Bianchi, assume le indagini del caso, con la collaborazione del dott. Constantine (George Coulouris), un medico che si trovava a bordo di un'altra carrozza del treno.
I viaggiatori della carrozza di prima classe sono tutti sospettati. Oltre alla vittima, a Bianchi e allo stesso Poirot, gli altri passeggeri sono:
* Hector McQueen (Anthony Perkins), statunitense, il giovane segretario e interprete della vittima * Edward Beddoes (John Gielgud), britannico, il maggiordomo della vittima * Mary Debenham (Vanessa Redgrave), una giovane inglese di ritorno da Bagdad dove ha lavorato come insegnante * Colonnello Arbuthnot (Sean Connery), un ufficiale dell'esercito britannico di ritorno da una lunga permanenza in India * Principessa Natalia Dragomiroff (Wendy Hiller), una nobildonna russa molto anziana * Hildegarde Schmidt (Rachel Roberts), la cameriera tedesca della principessa * Conte Rudolf Andrenyi (Michael York), un giovane diplomatico ungherese * Contessa Elena Andrenyi (Jacqueline Bisset), sua moglie * Greta Ohlsson (Ingrid Bergman), svedese, dedita alla raccolta di fondi per le missioni * Harriet Belinda Hubbard (Lauren Bacall), signora americana dalla parlantina irrefrenabile e pungente * Gino Foscarelli (Denis Quilley), un esuberante italiano, venditore di automobili * Cyrus "Dick" Hardman (Colin Blakely), detective privato dell'agenzia Pinkerton, in incognito * Pierre Michel (Jean-Pierre Cassel), responsabile della carrozza di prima classe
Ben presto, Poirot scopre la vera identità della vittima: si trattava di un gangster italo-americano di nome Cassetti, reputato il mandante di un tragico fatto di cronaca accaduto diversi anni prima: il rapimento a scopo di estorsione della piccola Daisy Armstrong, conclusosi con la morte della bambina e, successivamente, di entrambi i genitori.
Interrogando i viaggiatori, Poirot scopre anche che più di uno di essi ha avuto rapporti personali, anche molto stretti, con la famiglia Armstrong.
Nel corso delle indagini verranno ritrovati, tra l'altro, il pugnale usato come arma del delitto e un'uniforme del personale viaggiante con un passepartout ancora nella tasca.
Al termine delle indagini, proprio mentre stanno giungendo i mezzi di soccorso sgombraneve, Poirot potrà presentare al sig. Bianchi e agli altri passeggeri due possibili conclusioni tra loro alternative:
* La prima, molto semplice: uno sconosciuto, travestito da dipendente delle ferrovie, entra con un passepartout nella cabina di Cassetti e lo pugnala, per poi scendere dal treno bloccato dalla neve e dileguarsi nella notte.
* La seconda, molto più complessa e suggestiva, sarà illustrata da Poirot in una lunga, esauriente ed avvincente ricostruzione dell'accaduto, durante la quale innumerevoli frammenti fino ad allora sconnessi verranno a combinarsi in un mosaico perfetto.
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